Wie ich splenic Lymphome, Lymphom Milz diagnostizieren und zu behandeln.

Wie ich splenic Lymphome, Lymphom Milz diagnostizieren und zu behandeln.

Wie ich splenic Lymphome, Lymphom Milz diagnostizieren und zu behandeln.

Wie ich zu diagnostizieren und zu behandeln splenic Lymphome

Abstrakt

Der Zufallsbefund eines isolierten Splenomegalie während der klinischen Beurteilung von Patienten für unabhängige Ursachen ausgewertet hat immer häufiger geworden, weil der weit verbreiteten Einsatz von Imaging. Daher hat die anspruchsvolle Ansatz für die Differentialdiagnose von Milz-Erkrankungen als ziemlich häufiges Problem der klinischen Praxis entstanden. Eine echte diagnostische Dilemma versteckt bei der Unterscheidung von pathologischen Bedingungen in erster Linie die Milz zu den bei den in dem Splenomegalie als Epiphänomen der Leber oder systemische Erkrankungen darstellt. Zu den Ursachen der isolierten Splenomegalie Konto malignen Lymphomen für einen relevanten, aber wahrscheinlich unterschätzt, die Zahl der Fälle. Splenic Lymphome stellen eine breite und heterogene Reihe von Erkrankungen, deren klinische Verhalten reicht von indolent zu sehr aggressiv. Eine solche klinische Heterogenität wird durch den hohen Grad der biologischen Variation in den lymphoiden Populationen, aus denen sie stammen, parallel geschaltet. Dennoch sind die Präsentation der klinischen, Labor-und pathologischen Merkmale dieser Krankheiten zeigen oft erheblichen Überschneidungen. In diesem Manuskript, präsentieren wir unseren Ansatz für die Diagnose und Behandlung dieser seltenen Lymphome, deren Komplexität durch das Fehlen von prospektiv validiert Prognosesysteme, Behandlungsstrategien und Response-Kriterien bestimmt wurde bisher.

Einführung

Splenomegalie ist eine häufige, aber herausfordernden Zeichen Klinikern in der täglichen klinischen Praxis zu tun haben. Eine echte diagnostische Dilemma versteckt bei der Unterscheidung von pathologischen Bedingungen in erster Linie die Milz zu den bei den in dem Splenomegalie präsentiert sich als ein Epiphänomen der Leber oder systemische Erkrankungen. Darüber hinaus wegen der weit verbreiteten Einsatz von Ultraschall-Bildgebung, Ärzte müssen oft vor, eine solche diagnostische Herausforderung bei der Einstellung von Patienten, bei denen die Zufallsbefund eines leichten isolierte Splenomegalie das einzige Zeichen einer zugrunde liegenden Erkrankung sein kann.

Zu den Ursachen der isolierten Splenomegalie Konto, maligne Lymphome für einen relevanten, aber wahrscheinlich unterschätzt, die Zahl der Fälle. Als sekundären lymphatischen Organ kann die Milz von lymphatischen Neoplasien während ihres Verbreitungsprozess einbezogen werden. Allerdings stellt es selten die exklusiven Ort der lymphomatosa Belastung. Basierend auf einem bloßen anatomischen Kriterium, die Bezeichnung «splenic Lymphome» (SLs) wurde Neoplasmen der Erfüllung dieser letztere Bedingung klassisch beschränkt. 1 Hierbei nehmen wir eine weniger restriktive Definition von SLs Fälle mit splenic Beteiligung umfassend präsentiert und in der die Erkrankung kann auch zu dem Knochenmark (BM), peripheres Blut (PB) und / oder der Leber, in der Abwesenheit von prominent erweitern Lymphknotenbefall. 2, 3

In der heutigen Zeit der detaillierten biologischen Charakterisierung von lymphatischen Populationen, klingt die zuvor erwähnte Kategorisierung von SLs undicht. Tatsächlich sind SLs der aus einem breiten und heterogene Array von Erkrankungen, deren klinische Verhalten von indolenter umspannt zu hochaggressiven (Tabelle 1). Die klinische Heterogenität dieser Lymphome wird durch den hohen Grad der biologischen Variation in den lymphoiden Populationen, aus denen sie stammen, parallel geschaltet. 4 Dennoch ist die Präsentation der klinischen, Labor-und pathologischen Merkmale eines solchen malignen Lymphomen zeigen erhebliche Überschneidungen, die Gruppierung diverse Einheiten unter dem gleichen «operative Überschrift» von SLs rechtfertigen.

Malignen Lymphomen, die als SLs darstellen können

In diesem Manuskript präsentieren wir unsere diagnostischen und therapeutischen Ansatz zur Behandlung dieser seltenen malignen Erkrankungen (Anteil von ca. 6% aller lymphatischen Neoplasien), deren Komplexität durch das Fehlen von prospektiv validiert Prognosesysteme, Behandlungsstrategien und Response-Kriterien bestimmt wurde bisher.

Diagnostik

Das klinische Bild der Patienten mit SLs variiert wird, Komponieren wirklich asymptomatischen Patienten mit isolierten Splenomegalie, Patienten, bei denen eine Splenomegalie mit PB Zählung Veränderungen verbunden ist, und die Patienten berichten konstitutionelle Symptome und / oder Bauchbeschwerden sekundär zu massiven Milzvergrößerung. Solche unspezifischen Bilder oft Patienten verursachen für infektiöse, der Leber oder der hämolytischen Erkrankungen von Ärzten verschiedener subspecialties vor ein lymphatischen Malignität vermutet wird umfangreiche Untersuchung zu unterziehen (siehe Tabelle 2). 5 In der Subgruppe der Patienten, bei denen eine Splenomegalie bleibt «unerklärliche» Konto Lymphome für die führende Ursache (Tabelle 3). 6 -8

Übersicht über die pathologischen Bedingungen, andere als Lymphomen, was Splenomegalie

Die Inzidenz von verschiedenen pathologischen Bedingungen zugrunde liegenden unerklärt Splenomegalie nach 3 letzten Diagnose Splenektomie Serie

Bei Patienten mit verdächtigen SLs nähert, unsere primäre Anstrengung ist es, eine Diagnose zu erreichen, indem klinischen und Labordaten mit Imaging-Integration präsentiert, PB und BM Beurteilung, so Splenektomie für diagnostische Zwecke zu vermeiden versuchen. Die Hauptschritte der Diagnostik von SLs sind schematisch in Abbildung 1 dargestellt.

Schematische Darstellung der wichtigsten Schritte des SL Diagnostik.

Klinische Beweise

Wir sammeln immer eine ausführliche Anamnese, die in erster Linie richtet sich das Vorhandensein von spezifischen Hinweise hervorgehoben, die für die Diagnose und / oder Verwaltung von SLs relevant sein können. Dazu gehören das Vorhandensein von pathologischen Zuständen, wie chronischer Hepatitis C-Virus (HCV) und Hepatitis-B-Virus-Infektion, Autoimmunerkrankungen (beispielsweise systemischer Lupus erythematosus, Autoimmunthyroiditis), frühere Behandlungen mit Immunsuppressiva oder Tumor-Nekrose-Faktor-Blockern, B-Symptome und Symptome erinnern an eine schnelle und / oder massiven Milzvergrößerung, wie linksFlankenSchmerzen und das Gefühl von Völlegefühl.

Einige dieser Informationen können den Verdacht einer lymphoproliferativen Erkrankung zu stärken, und einige können gegen eine spezifische Diagnose, wie Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Behandlung bei jungen Patienten mit Morbus Crohn, die Erhöhung der Verdacht auf hepatosplenalen T-Zell-Lymphom (HSTL) ausgerichtet werden, , während einige andere könnten einen Einfluss auf die weiteren Schritte der Diagnostik, beispielsweise das Vorhandensein von HCV-Infektion Beeinflussung der Interpretation des BM histopathologischen Bild haben. 9 -12

Eine sorgfältige Prüfung der letzten medizinischen Untersuchungen des Patienten sollte immer durchgeführt werden. Insbesondere jede Zufallsbefund leichte Zytopenie, die übersehen wurden oder konnten bei Routineuntersuchung vernachlässigt, sollte zur Kenntnis genommen und datiert werden, da sie einen wertvollen Einblick in die vermutlichen Beginn und das Tempo eines zugrunde liegenden Lymphoproliferations darstellen.

Durch die körperliche Untersuchung, kann kaum anders als Zeichen an Milz und / oder Lebervergrößerung, weil periphere Lymphknotenbeteiligung wird nur ausnahmsweise bei der Darstellung von SLs beobachtet im Zusammenhang geschlossen werden. Dennoch 13 -24, ergänzen wir konsequent körperliche Untersuchung mit der sonographische Beurteilung der oberflächlichen lymphatischen Stationen und Bauch jede Lymphadenomegalie zu markieren, die schließlich für die nachfolgende histologische Analyse in Betracht gezogen werden könnte. 25

Ähnlich wie bei der klinischen Präsentationen, können Basislaborbefunde von Patienten mit SLs eher Überschneidungen und somit schlecht informativ für diagnostische Zwecke. Tatsächlich kann PB zählt normal oder markiert Lymphozytose leichte Anzeige mit oder ohne Zytopenie (meist Anämie und Thrombozytopenie) variabler Grad, unabhängig von der zugrunde liegenden Lymphom histotype. 26 zusammen mit β2 -Mikroglobulin und Lactat-Dehydrogenase, bekannten Surrogate der neoplastischen Belastung sollte wegen ihrer hohen Prävalenz überprüft das Vorhandensein von HCV-Infektion, Serum M-Komponente und Coomb Test konsistent in einigen SL Histotypen wie splenic Marginalzonenlymphom (SMZL) . 27, 28

Diagnostische Bildgebung

Die meisten Patienten, um unsere Aufmerksamkeit mit Verdacht auf SL haben kommen bereits für die zugrundeliegenden ungeklärten Splenomegalie Bebilderung Beurteilung im Rahmen der Diagnostik unterzogen. Ultraschall (US) Bildgebung des Abdomens und Ganzkörper-Computertomographie-Scan sind bei allen Patienten obligatorisch und muss bei Vorlage durchgeführt werden, wenn sie nicht bereits vorhanden sind.

B-Modus US ausreichend ist, um die tatsächliche Größe der Milz zu bestimmen. Außerdem 29, kann es liefern wichtige Informationen in Bezug auf die Echo-Textur des Milzparenchym, was die Detektion von fokalen Läsionen mit hoher Empfindlichkeit. 30 Im Gegensatz dazu zeigt B-Modus US geringe Empfindlichkeit, wenn eine diffuse Auslöschung der Milz auftritt. Als Ergebnis ist die Gesamtempfindlichkeit des B-Modus US in der Diagnose von Lymphom splenic Beteiligung etwa 50%. Die kontrastverstärkte US USA auf die diagnostische Potential von B-Modus, wenn auf die Milz 31 angewendet nicht viel hinzuzufügen; also, wir führen sie nicht routinemäßig als Teil der SL Diagnostik.

Als «Goldstandard» Untersuchung für die klinische Inszenierung von Lymphomen, Ganzkörper-Computertomographie ermöglicht die Bestimmung, ob der Verdacht auf lymphoproliferative Erkrankung der Milz beschränkt ist oder es sich um andere Knoten und / oder extranodal Seiten. Außerdem stellt es eine optimale komplementäre Beurteilung der Milz Architektur B-Modus US. 32

Bis heute gibt es keine Anzeichen für Routine fluorodeoxyglucose Positronen-Emissions-Tomographie-Scan in der Diagnostik und Durchführung von SLs; Ebenso gibt es keine Rolle Routine für die Magnetresonanztomographie. 33, 34 In unserer Praxis wird fluorodeoxyglucose Positronen-Emissions-Tomographie nur als integrative Vorbehandlung Inszenierung Verfahren in hochwertigen SLs ausgeführt.

PB Bewertung

Die meisten der einbezogenen Unternehmen unter SLs fast immer das Vorhandensein von Tumorzellen in der PB zeigen. Solche zirkulierenden Komponenten kann in seltenen Fällen eine offene leukämischen Bild oder, häufiger, bestehen aus einem feinen Spill-over von Milz- und Mark infiltriert, wie in einigen Fällen von SMZL oder Haarzellenleukämie (HCL) konfigurieren. 18, 35, 36 PB Prüfung ist daher ein obligatorischer Schritt in der Diagnostik von ALs. Besonderes Augenmerk richten wir auf Daten, die durch die morphologische Beurteilung von May-Grunwald-Giemsa-gefärbten PB schmiert abgeleitet werden kann. Auf der einen Seite kann es die Identifizierung von eigentümlichen Zelltypen, wie zum Beispiel Haarzellen, Prolymphozyten, zottig Lymphozyten, basophilen villous Lymphozyten, große und granulare Lymphozyten und plasmazytoiden Lymphozyten, ermöglichen, die den Verdacht auf eine bestimmte lymphoproliferative Krankheit auslösen können (Abbildung 2). Auf der anderen Seite kann es die Anwesenheit von atypischen lymphoiden Populationen markieren, und kann diese Information von Wert für den nachfolgenden durchflusszytometrischen, histopathologische und immunhistochemische Analysen erweisen. Informative Beispiele, dass von HSTL sein, die atypischen Zellen zirkulierende zeigen kann, die auf der Durchflusszytometrie ist häufig CD4 übersehen werden kann — CD8 — T-Zell-Rezeptor-αβ -. und dass der seltenen leukämischen Varianten von follikulären Lymphomen Anzeige zirkulierenden «Pobacke» Zellen. 12, 37

Morphologische Hinweise von SL Tumorzellen in der PB. May-Grunwald-Giemsa: Originalvergrößerung × 630. Die Bilder wurden mit einem Leica DM 3000 Lichtmikroskop Leica DFC 320 Digitalkamera und Leica IM50 Software erfasst.

Durch Durchflusszytometrie kann die Oberfläche Phänotyp der zirkulierende Bestandteil SLs bestimmt werden, und eine definitive Diagnose kann in HCL, Mantelzell-Lymphom (MCL), und T-Zell großer granulärer lymphozytischer Leukämie (T-LGL) durchgeführt werden, wenn alle die erwarteten immunophenotypic Merkmale dieser Neoplasmen vorhanden sind (Tabelle 4). 26, 38 PB Durchflusszytometrie kann auch beweisen schlüssig für die Diagnose von HSTL, dass αβ vorgesehen und yô T-Zell-Rezeptor-Expression auf der Grundlage eines spezifischen klinischen Verdächtigen getestet wird. Dagegen 12, in SMZL, Milz-Lymphom / Leukämie nicht klassifizierbar (SL-u) und lymphoplasmacytic Lymphom (LPL), eine präzise Diagnose nicht durch Strömungs erreicht werden cytometry allein wegen des Fehlens von spezifischen phänotypischen Marker (Tabelle 4). 39 In solchen Fällen kann eine generische Diagnose von B-Zell-chronische lymphoproliferative Störung sicher zu diesem Zeitpunkt der Diagnostik durchgeführt werden.

Ein schwieriges Problem wird durch B-Zell-Milz- Lymphome dargestellt, in dem CD5 ist sogar teilweise durch den neoplastischen Klon als ein Teil eines anomalen Phänotyp ausgedrückt nicht die Kriterien für chronische lymphatische Leukämie und MCL Diagnose erfüllt, weil die Differentialdiagnose dieser Fälle umfasst CD5 + SMZL , SL-u Fällen CD5 + LPL Fällen und atypische chronische lymphatische Leukämie und MCL Fällen. 36, 38, 40, 41 In diesen Fällen in-situ-Hybridisierung für CCND1 / Immunglobulin-H (OCH) Genfusion konsequent geprüft werden sollte, und jeder Versuch Subklassifikation sollten zur Verfügung, bis zytogenetischen, biomolekulare und histopathologischen Daten verschoben werden. Der Befund von CD10 Marker-Expression auf einer leichten Kette zirkulierenden beschränkt reifen B-Zell-Population von Keimzentrum abgeleiteten Lymphomen suggestiv ist aber nicht erlaubt die Differenzierung zwischen follikulären (FL) und diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCLs), dessen definitive Diagnose stützt sich auf die histopathologische und molekulare Anhaltspunkte. 42 Schließlich ist die Existenz von mehreren diagnostischen Gefahren, wie MCL mit teilweisem oder abwesenden CD5 Ausdruck, CD10- FL, und klonalen B-Zellpopulationen fehlte, klare Licht-Kette Einschränkung, deutet auf eine Notiz von Vorsicht über ausschließlich auf Durchflusszytometrie unter Berufung für eine Diagnose zu machen. 38, 42

BM Bewertung

In SLs wird die BM fast ständig beteiligt, auch wenn die leukämische Komponente unauffällig ist. Daher stellt die BM die am leichtesten zugängliche Gewebe für die histopathologische Analyse. Zugleich ist es eine unschätzbare Quelle für frische Zellen für immunphänotypische, biomolekulare und zytogenetische Charakterisierung des neoplastischen Klon. 43 Auf diesen Räumlichkeiten empfehlen wir immer beide BM absaugen und Stanzbiopsie durchführen.

Einige der wichtigsten Features, die auf BM Auswertung bestimmt werden können, sind in Tabelle 5 hervorgehoben.

Diagnose der wichtigsten Features, die auf BM Auswertung in SLs bestimmt werden kann

Auf BM histopathologischen und immunhistochemischen Untersuchung, eine abschließende Diagnose kann in mehreren lymphatischen Tumoren erreicht werden präsentiert als ALs. Dazu gehören HCL, T-LGL und B-Prolymphozytenleukämie, in dem die BM Auswertung stellt die Diagnose «Goldstandard» nach dem 2008 World Health Organization Klassifizierung von Tumoren von hämatopoetischen und lymphatischen Geweben. 44 -46 Außerdem BM Beurteilung ermöglicht es, eine genaue Diagnose in den meisten Fällen von MCL, HSTL, LPL und SMZL, auch in Abwesenheit von Lymphknoten oder Milz Beurteilung zu erreichen. 12, 17, 27, 35

SLs der Keimzentrum B-Zell-Ableitung kann schwierig sein, wegen des Fehlens von Keimzentrum-assoziierten Phänotyp und zytogenetische / molekulare Marker in dem BM zu klassifizieren, die in einem beträchtlichen Anteil an primären splenic FL Fälle berichtet wurde. 22 Darüber hinaus Diagnose von micronodular T-Zell / histiocyte reiche großzelligen B-Zell-Lymphom im BM kann als Herausforderung erweisen, da die rätselhafte Wirkung der Reichen und heterogenen Klon-assoziierten reaktiven Umgebung. 24

Auf BM Kolonisation enthalten die meisten Lymphome / Leukämien in der Kategorie der SLs zeigen eine deutliche Tropismus für das BM vaskulären Nische, die mehrere Eigenschaften (beispielsweise Zellzusammensetzung und Adhäsion Profil) mit der roten Pulpa der Milz und der Leber Sinusgefäßsystems teilt. 47 Dies wird durch die Tendenz von Tumorzellen reflektiert in den BM sinusoids einlegen zu einer eigentümlichen intrasinusoidal Infiltration zu geben, die entweder allein oder in Kombination beobachtet werden kann, mit einer interstitiellen und / oder knotige Infiltrate (Abbildung 3 A). 48 Eine solche intrasinusoidal BM Infiltration wurde als Hinweis betrachtet die Diagnose von SMZL wenn sie im Rahmen eines entsprechenden Krankheitsbild, PB Morphologie und Immunophänotyp zu unterstützen. 49 Ein prominentes, fast ausschließlich, charakterisiert intrasinusoidal Infiltration auch die Milz diffuse rote Pulpa kleine B-Zell-Lymphom und Haarzell-Leukämie-Variante (Abbildung 3 B), 2 weitgehend überlappende splenic Neoplasmen, deren Unterscheidung von SMZL basiert in erster Linie auf PB Morphologie und auf immunphänotypische Features, wie weit verbreitet IgG-Nutzung und hohe DBA-44-Expression. 50, 51 zusammen mit SMZL und SL-u, eine intrasinusoidal Komponente ist ein gemeinsames Merkmal von T-LGL und HSTL BM Infiltraten (Abbildung 3 C-D). 45, 52

BM intrasinusoidal Infiltrationsmuster in verschiedenen SL Einheiten. (A) SMZL: gemischte knotige und intrasinusoidal Infiltration. (B) SDRPSBCL: Tumorzellen sind in den erweiterten sinusoids ausschließlich eingelegt. (C) T-LGL: subtile intrasinusoidal und interstitielle Infiltration. (D) HSTL: sehr untypisch großen neoplastischen Zellen verschlingen die BM sinusoids. (A-B) Anti-CD20-Immunfärbung der Streptavidin-Biotin-Peroxidase-Komplex und 3-3′-Diaminobenzidin (brown-Signal) verwendet wird. (C-D) Anti-CD3-Immunfärbung der Streptavidin-Biotin-Peroxidase-Komplex und 3-3′-Diaminobenzidin (braun-Signal) verwendet wird. (A-D) Original Vergrößerung × 200. Die Bilder wurden mit einem Leica DM 3000 Lichtmikroskop Leica DFC 320 Digitalkamera und Leica IM50 Software erfasst.

A confounding Element in der Auslegung der BM Beurteilung von Patienten mit Verdacht auf SL kann durch das Vorhandensein einer chronischen HCV-Infektion darstellen. Eigentlich in HCV-infizierten Patienten, verstreut reaktiven lymphatischen Aggregate häufig im BM parenchyma erkannt werden. 9 Diese lymphatischen Aggregate (in der Regel einem Anteil von bis zu 10% des Gesamt BM Zellularität) zeigen erhebliche Überschneidungen mit neoplastischen denen so weit wie Morphologie betrifft, vor allem in den intertrabekulären Bereichen des BM Parenchym des Standorts und eine knotige Architektur mit einer variablen zeigt Grad der interstitiellen und / oder intrasinusoidal Verbreitung. Auf Immunhistochemie zeigen diese Aggregate eine gemischte B- und T-Zellzusammensetzung, aber sie können von den lymphomatosa Infiltrate von SLs fehlt eine diagnostische phänotypische Signatur, wie SMZL, SL-u, und LPL nicht zu unterscheiden sein. Aus diesen Gründen haben wir besondere Vorsicht bei der Interpretation von unspezifischen BM lymphatischen infiltriert, wenn im Zusammenhang mit der HCV-infizierten Patienten mit verdächtigen SL übernehmen; und wann immer möglich, wiederholen wir BM Beurteilung nach 6 Monaten von der ersten Biopsie bei dem Versuch der Hervorhebung relevanter Veränderungen im Ausmaß, das Muster und Zusammensetzung des BM infiltriert das könnte ihre neoplastische Natur vor.

Splenektomie: die (in) entbehrlich Diagnoseverfahren

Als Ergebnis der gründlichen Anwendung der vorgenannten Diagnostik integrierenden klinischen und Abbildungsdaten und Daten von PB und BM Untersuchungen können die meisten Fälle von Lymphomen wie unerklärten Splenomegalie präsentiert als spezifische B- oder T-Zell-Lymphom Histotypen erkannt werden. Jedoch in einer Minderheit von Fällen die Ausgabe einer solchen Diagnostik kann das einer generischen Diagnose von B-Zell-chronische lymphoproliferative Störung sein, oder es kann auch die Art der Splenomegalie ungelöstes (Figur 1) verlassen. Unter diesen Bedingungen stellt die Milzhistologie das einzige Mittel für eine abschließende Diagnose zu erreichen. Aber auch die Milzhistologie ist von diagnostischen Gefahren nicht frei, die in der möglichen Vorkommen liegen von Mustern der Infiltration zwischen den verschiedenen Lymphomentitäten und in der Expression von anomalen Immunphänotypen durch neoplastisches Klone überlappen. Insgesamt 53, Ausgabe diese Fallen starke Warnung vor Berücksichtigung Diagnose Splenektomie als eine einfache Verknüpfung zu einer Eingabeaufforderung SL Diagnose. Wie in BM Beurteilung können solche Fallen eine Herausforderung darstellen, auch für erfahrene hematopathologists und kann nur durch eine konsequente Integration von klinischen, biomolekulare und zytogenetischen Daten überwunden werden.

Wir greifen immer auf diagnostische Splenektomie, wenn weder PB Prüfung noch BM Beurteilung der Anwesenheit eines lymphatischen neoplastischen Klon hervorhebt, die in unserer Erfahrung in etwa 5% der SL Fälle auftritt. In ähnlicher Weise führen wir immer Splenektomie für diagnostische Zwecke bei BM Beurteilung ein differentialdiagnostisches Problem zwischen Milz- FL und großzelligen B-Zell-Lymphom auslöst, die Behandlungsmöglichkeiten und Ergebniserwartungen beeinflussen würde. 54

Im Gegensatz dazu unseren Ansatz für die Patienten eine allgemeine Diagnose von B-Zell chronischer lymphoproliferativen Erkrankung nach PB und BM Beurteilung Empfang ist Splenektomie als eine bloße Diagnose Verfeinerung zu vermeiden. Da fallen die indolent Tempo der SLs häufig in diesem «Korb Diagnose», nämlich SMZL, SL-u, und LPL, so dass die Annahme einer abwartenden Politik, 36, 55 betrachten wir Splenektomie nur dann, wenn es passt voll und ganz auf die Notwendigkeit von eine therapeutische Intervention. Aber auch bei dieser Einstellung der Patienten gibt es nur wenige Ausnahmen, in denen eine weitere diagnostische Charakterisierung durch Milzhistologie starker klinischer Relevanz ist. Dazu gehören seltene Fälle, in denen der Verdächtige eines Mantelzell-Lymphom besteht trotz PB und BM Untersuchungen, 40 und Fälle, in denen eine zugrunde liegende hochgradige Lymphome (oder hochwertige Umwandlung) auf der Basis von fokalen Läsionen auf Milz-Bildgebung vermutet wird, B-Symptome oder Laborbefunde (zB hohe Laktat-Dehydrogenase Stufen). 56

Wahl offenen Splenektomie hat eher gering, doch beträchtliche (vor allem bei älteren Patienten), Morbidität und Mortalität für rund 12% entfallen und weniger als 1%, bzw. 57; Diese Preise sind noch niedriger für die laparoskopische Splenektomie, die auch sicher in Fällen massiver Splenomegalie durchgeführt werden kann. 58 In diesem letzteren Verfahren, die Zersplitterung des Milzparenchym impliziert, ist ein höheres Maß an Vorsicht geboten übermäßige Verzerrung von Proben während der Entnahme zu vermeiden, die möglicherweise die histopathologische Beurteilung Fehler.

Mögliche Optionen zu Splenektomie für diagnostische Zwecke durch Echo-geführte Milz dargestellt werden Biopsie und Feinnadelaspirations-, die insbesondere bei der Festlegung der peripheren splenic fokale Läsionen, haben angeblich gezeigt gute diagnostische Genauigkeit und geringe Morbidität zu haben. 59 Wie auch immer, wir haben nicht diese Verfahren als Teil der Routine Diagnostik von SLs zuführen.

Behandlungsstrategien in SLs

Trotz einer gemeinsamen Präsentation und klinische Befunde zeigen erhebliche Überschneidungen, haben SLs wenig gemeinsam, soweit es die therapeutische Strategien betroffen sind. Eine erste «grobe» Unterscheidung zwischen seltenen splenic Formen von Lymphomen, die meist in den Lymphknoten entstehen, wie FL, MCL, und DLBCLs und Lymphome / Leukämien, in dem die Milz- Präsentation (und BM Beteiligung) ist häufig oder sogar typische betrieben werden (beispielsweise SMZL, T-LGL; Tabelle 1).

Lymphome mit dem ersten der oben genannten Kategorien gehören, können entweder halten eine gemeinsame biologische und klinische Verhalten, wenn sie als SLs präsentiert, die die Annahme der gleichen therapeutischen Strategien in ihren Knoten Pendants verwendet unterstützt, oder er kann eine offen ein anderes Verhalten zu rechtfertigen Ad-hoc-therapeutischen Anzeige Interventionen. Bei der Behandlung dieser letzteren splenic «Varianten», wird die Hauptgrenze durch den Mangel an Standard-Behandlung dargestellt, weil die meisten der therapeutischen Ansätze berichtet, bisher vor allem von kleinen retrospektiven Serie oder anekdotischen Berichten ableiten.

Aus den 2 Berichte bisher in der Literatur Sammel Fälle von primärem splenic FL veröffentlicht wurde ein ziemlich heterogenes Bild betrifft, soweit die Biologie dieser SL ist entstanden. Eigentlich den meisten Fällen von primären splenic FL berichtet von Mollejo et al wurden von BCL2 und / oder CD10 Negativität (8 von 9 Fällen und 4 der 9 Fälle) und durch das Fehlen von BCL2 Translokation (8 von 8 Fälle), dadurch gekennzeichnet sowie durch eine hohe Proliferationsindex (7 von 9 Fällen) und die Geschwindigkeit der Umwandlung in Richtung DLBCL (3 von 8 Fälle). 22 Im Gegensatz dazu werden alle Fälle von Milz- FL von Howard et al angezeigt biologischen Eigenschaften denen von Knoten FL Fälle Parallelisierung. 60 Alle Fälle von primärem splenic FL in diesen zwei Berichten enthalten unterzog diagnostischen Splenektomie, die entweder durch kontrolliertes Zuwarten oder systemische Therapie im Bereich von Anthrazyklin-basierte Therapie folgte Zelltransplantation einzudämmen, mit Rituximab in nur 3 Patienten als Monotherapie verabreicht wird. Derzeit gibt es nicht genügend Beweise für eine vielfältige biologische und klinische Verhalten von primären splenic FLs die Einführung von Behandlungsstrategien von denen der Knoten FLs divergierend zu unterstützen. Aus diesem Grund ist die Vereinigung von Rituximab und Polychemotherapie, ob oder ob nicht durch Splenektomie voraus, kann als die am besten geeignete Behandlung für diese Einstellung von Patienten in Betracht gezogen werden. 61

Die Frage der Behandlung von MCL wurde kürzlich in einem Artikel dieser «Wie ich Treat» Serie gründlich diskutiert. 62 In den Milz- Formen von MCL, der neoplastischen Klon zeigt häufig eine offene leukämischen Verbreitung und BM Beteiligung und birgt ein mutiertes Ig Repertoire mit einer höheren Frequenz als Knoten MCLs tun. 63 Splenektomie ist beeindruckend und dauerhafte Antworten in Milz- MCLs demonstriert, eine signifikante Reduktion der zirkulierenden leukämischen Komponente zusammen mit einer wirksamen Bekämpfung von Zytopenie zu erzeugen. Ob 64 dieser scheinbar indolenten klinischen Verhalten nach Splenektomie beobachtet Ausdruck einer eigentümlichen Biologie des neoplastischen Klon ist oder eine Folge des massiven Tumordebulking von Milz Entfernung zur Verfügung gestellt, ist nicht klar. Auch wenn mit einer hohen therapeutischen Wirksamkeit bestätigt, Splenektomie sollte als palliative Behandlung angesehen werden, deren Haupt Grenze liegt in der Ausdauer eines BM neoplastischen Zellreservoir. Deshalb ist unser Ansatz zur splenic MCL-Patienten, dass Splenektomie als First-Line-Behandlung von der Durchführung und dann das Erreichen einer kompletten Remission durch Verabreichung Chemo-Immuntherapie verfolgt in allen in Frage kommenden Patienten, einschließlich derjenigen, die eine vollständige hämatologische Reaktion auf Splenektomie erfahren. Insbesondere nehmen wir Rituximab + Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Prednison (R-CHOP) q21 × 3 im Wechsel mit Rituximab + hochdosierten Cytarabin 2 mal. 65

DLBCLs der Milz als aggressive Tumoren, wie sie sich verhalten in den Lymphknoten und anderen extranodal Seiten entstehen tun. Daher Behandlung dieser SLs sollte für DLBCLs Vorschlag der gleichen allgemeinen Empfehlungen geführt werden. 66 In den seltenen Patienten mit DLBCL auf die Milz beschränkt präsentiert, die für die Diagnose splenektomiert sind, folgen wir die gleiche Strategie, die wir für DLBCL Patienten mit operativ reseziert lokalisierten extranodal Krankheit annehmen und dass beinhaltet die Verwendung von CHOP und Rituximab für 4 Zyklen. In allen anderen Fällen von Milz- DLBCL, in dem BM Histologie und / oder Abbildungs ​​Krankheit außerhalb der Milz ausgebreitet demonstrieren, führen wir Neuinszenierung nach 4 Zyklen R-CHOP, mit der Absicht, Patienten 2 Zyklen Vergangenheit eine komplette Remission Leistung zu behandeln. Anders als bei Milz- DLBCL / nicht anders angegeben, die Milz- Form der micronodular T-Zell / histiocyte reiche DLBCL Subtyp präsentiert mit einer micronodular Infiltration der Milz und die Krankheit fast immer geht der BM oder andere extranodal Seiten. Die meisten Fällen bisher in der Literatur berichtet, haben eine ziemlich schlechte Prognose, mit wenigen Ausnahmen letzten Fällen mit R-CHOP-Therapie behandelt gezeigt. 67 Bisher haben sich unsere begrenzte Erfahrung mit Milz-T-Zellen / histiocyte reiche DLBCL-Patienten erlaubt keine persönlichen Angaben für die Behandlung dieser seltenen Lymphom-Subtyp.

Soweit malignen Erkrankungen häufig oder in der Regel präsentieren sich als SLs betroffen sind, der therapeutische Ansatz zu HCL und LPL wurde in zwei Artikeln aus der detaillierten Sammlung «Wie ich Treat» und deshalb wird hier nicht diskutiert werden. 55, 68

B-Zell-Prolymphozytenleukämie (B-PLL) ist eine aggressive lymphatischen Malignität, deren schlechtes Ansprechen auf die Behandlung im Einklang mit dem häufigen Auftreten von p53-Mutation in dem neoplastischen Klon. Die Ansprechraten bisher mit einer breiten Palette von Behandlungen erhalten, darunter Alkylierungsmittel, Kombinations-Chemotherapie (CHOP) und Purin-Analoga (Pentostatin, Fludarabin und Cladribin), Bereich von 30% bis 60%, mit sehr wenigen komplette Responder (CRs ; lt; 20%) und eine mediane Gesamtüberlebenszeit von mehr als selten 3 Jahren. 69 Die Erfahrungen mit dem monoklonalen Antikörper-basierte Immuntherapie in B-PLL auf wenige Fälle beschränkt mit Alemtuzumab oder Rituximab behandelt. 70 Das Erreichen von dauerhaften CRs in den wenigen berichteten Fälle von vorbehandelten B-PLL Patienten Rituximab-Therapie unterziehen, zusammen mit der hohen Expression des CD20-Zielantigen auf B-PLL-Zellen, machen den Einsatz von Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie eine Sound-Option. 71 Nach unserer Erfahrung besteht aus dem fortgeschrittenen Alter und niedriger Leistung Status dieser gebrechlichen Themen die größte Hürde B-PLL-Patienten bei der Behandlung. Einige dieser Patienten können wirksam sein, wenn auch nur vorübergehend, durch Splenektomie oder splenic Bestrahlung gelindert, die eine Kontrolle über die Krankheit produzieren kann die Wiederherstellung peripherer Zytopenie, die Verbesserung der Performance-Status, und auch eine beträchtliche Reduktion von Lymphozytose induzieren. 70 Unter Berücksichtigung der immer tödlich Verlauf dieser Krankheit sollte die Annahme der allogenen Stammzelltransplantation bei Diagnose in den seltenen jungen Patienten in Betracht gezogen werden.

HSTL ist eine sehr seltene Lymphom vor allem die für junge Männer in ihrem zweiten oder dritten Lebensdekade, der wegen Zytopenie und großen Hepatosplenomegalie häufig stark symptomatisch sind. In diesem extrem aggressiven Lymphomen eine düstere Prognose mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit weniger als 2 Jahre und eine schlechte Reaktion auf Standard-Chemotherapie zeigt, garantieren wir den Einsatz von hochdosierten Cytarabin und Platin enthaltenden mit Stammzelltransplantation konsolidierten Induktions-Chemotherapie. 12 Bei Patienten, die nicht für eine Transplantation Verfahren sind, eine vorübergehende Kontrolle über den neoplastischen Klon Auswuchs kann durch Anthrazyklin-haltige Chemotherapie, Purin-Analoga und / oder Alemtuzumab Immuntherapie erreicht werden. Splenektomie hat wenig, wenn überhaupt, Rolle in HSTL Patienten, weil seine Wirksamkeit in peripherer Zytopenie Lindern kann durch die ziemlich häufige Auftreten von hemophagocytic Histiozytose im BM fehlerhaft sein.

Wie die meisten anderen lymphoproliferativen Störungen im «Korb» Kategorie von SLs fallen, fehlt T-LGL eine standardisierte Behandlung. Die häufigsten indolent Natur dieser lymphoproliferativen Erkrankung, die in einigen Fällen kann sogar Grenze auf einem gutartigen Expansion von zytotoxischen T-Zellen, Kandidaten die meisten Patienten zu einer abwartenden Politik. 72 Wir stützen die Entscheidung Behandlung auf das Auftreten von Anzeichen für das Starten und / oder Symptome im Zusammenhang mit Zytopenie. Die First-Line-Therapie umfasst wöchentlich niedrig dosiertem Methotrexat, täglich niedrig dosiertem Cyclosporin oder Cyclophosphamid. 72, 73 Antworten auf diese Behandlungen können bis zu 3 Monaten benötigen, bevor klinisch spürbare werden, und Erhaltung eines «Responder» Status erfordert kontinuierliche Erhaltungstherapie. Obwohl diese Behandlungen bei der Induktion der vollständigen oder teilweisen Antworten in einem erheblichen Prozentsatz der Patienten (50% -80%) als gleichermaßen wirksam scheinen, ist unsere Präferenz für niedrig dosierte Methotrexat (5-10 mg / m 2), wie in unserer Erfahrung dieser Medikament erwies sich als überschaubar und gut verträglich erwiesen. Da diese immunsuppressiven-basierten Behandlungen kaum die Tumorlast trotz PB Zählung Verbesserung beeinflussen, andere Optionen wie Purin-Analoga könnten in Betracht gezogen werden, vor allem bei jüngeren Patienten. Tatsächlich haben Purin-Analoga wurden in 40% der klinischen Reaktionen auf 60% der Patienten zu produzieren berichtet, mehrere Monate nach Absetzen der Therapie anhält. 72

In unserer klinischen Praxis fast 80% der Patienten mit einem Verdächtigen SL präsentiert mit SMZL oder SL-u diagnostiziert. Diese malignen Lymphomen, was hauptsächlich auftritt, bei älteren Menschen, die gemeinhin einen wirklich indolent Kurs mit ca. 70% der Patienten am Leben in 10 Jahren von der Diagnose und fast 30% der Patienten schließlich sterben an Ursachen nichts mit dem Lymphom verfolgen. 74 Etwa ein Drittel der Patienten können bequem mit einer abwartenden Politik für mehrere Jahre verwaltet werden. eine beträchtliche Untergruppe von Patienten mit einem weniger günstigen Ergebnis (56% der Patienten am Leben zu 5 Jahre) kann eine progressive Krankheit zeigen jedoch. 27, 36 Zur Zeit gibt es keine Anzeichen dafür, dass eine frühzeitige Behandlung den natürlichen Verlauf dieser Krankheiten zu beeinflussen, ist in der Lage; damit Entscheidungen über die Behandlung in der klinischen Praxis sollte auf Symptome und klinischen Merkmalen basieren. Eigentlich eine bemerkenswerte Ausnahme von dieser Regel Faust wird durch das Vorhandensein von HCV-Infektion dar, die bereits auf Präsentation, Kandidat Patienten antivirale Therapie mit pegyliertem Interferon-α und Ribavirin erhalten. Bei HCV + SMZL Patienten Clearance von HCV-RNA nach antivirale Behandlung zu erreichen, hat sich die anhaltenden virologischen Reaktion berichtet worden durch die klinische Remission der lymphoproliferativen Erkrankung in 75% der Fälle parallel zu werden. 75, 76 Bisher haben wir 5 behandelt HCV + SMZL Patienten mit pegyliertem Interferon und Ribavirin keine Antworten zu beobachten; Dennoch halten wir noch eine solche antivirale Therapieansatz Sound und das Erreichen der HCV-Clearance ein wichtiges klinisches Ziel zu früh in allen HCV-infizierten Patienten SMZL verfolgt.

Wir verteilen präsentiert Patienten in unterschiedlichen Risikokategorien nach der Intergruppo Italiano Linfomi prognostischen Score-System (Tabelle 6). 74 Wir folgen Patienten mit geringem Risiko alle 4 Monate für Anamnese, körperliche Untersuchung, Labortests und Blutbild mit dem Ziel der Krankheit Stetigkeit zu beurteilen. Nachdem eine stabile klinische Verlauf wurde der Nachweis erbracht worden ist, weniger häufige Follow-up wird angenommen. Insbesondere Patienten, bei denen die prognostische Punktzahl und die Milz Größe unverändert bleiben, sind Follow-up alle 6 Monate ohne Behandlung, während diejenigen, die einen Schalter in der prognostischen Score und / oder eine Erhöhung der Größe der Milz von mindestens 20% Follow-up zeigen alle 2 Monate. In ähnlicher Weise bei asymptomatischen Patienten, die als Zwischenprodukt oder ein hohes Risiko bei Vorlage punkten, nehmen wir einen abwartenden Politik mit einem 2-Monats-Follow-up und mit der Aussicht auf Aussehen Behandlung auf klinischen Symptome beginnen. Jede Veränderung dieser «Warte bewegen» Taktik hängt von der definitive Nachweis einer verbesserten Überleben von frühen Institution der Behandlung basierend auf Upfront prognostische Schichtung. Bemerkenswert ist, liegt der Kernteil der «Warte Bewegung» in offener Kommunikation mit dem Patienten ihr / ihm voll und ganz bewusst über den natürlichen Verlauf seiner / ihrer Krankheit und über die subtilen, aber von entscheidender Bedeutung, Abgrenzung, die zwischen «warten» zu machen, dem Ziel und «kümmert sich nicht.»

SMZL IIL prognostischen Score

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