Nivolumab gegen Everolimus in …

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Herausgeber's Hinweis: Die Erzählung und Untertitel für Hörgeschädigte in diesem Video sind in englischer Sprache. Für Untertitel in 13 anderen Sprachen finden Sie in diesem Video auf der Website der Weltgesundheitsorganisation.

Nivolumab gegen Everolimus in fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Robert J. Motzer, M. D. Bernard Escudier, M. D. David F. McDermott, M. D. Saby George, M. D. Hans J. Hammer, M. D. Ph.D. Sandhya Srinivas, M. D. Scott S. Tykodi, M. D. Ph.D. Jeffrey A. Sosman, M. D. Giuseppe Procopio, M. D. Elizabeth R. Plimack, M. D. Daniel Castellano, M. D. Toni K. Choueiri, M. D. Howard Gurney, M. D. Frede Donskov, M. D. Ph.D. Petri Bono, M. D. Ph.D. John Wagstaff, M. D. Thomas C. Gauler, M. D. Takeshi Ueda, M. D. Ph.D. Yoshihiko Tomita, M. D. Fabio A. Schütz, M. D. Christian Kollmannsberger, M. D. James Larkin, M. D. Ph.D. Alain Ravaud, M. D. Ph.D. Jason S. Simon, Ph.D. Li-An Xu, Ph.D. Ian M. Waxman, M. D. und Padmanee Sharma, M. D. Ph.D. für die Checkmate 025 Ermittler *

N Engl J Med 2015; 373: 1803-1813 5. November 2015 DOI: 10,1056 / NEJMoa1510665

Kommentare offen bis 11, November 2015

Hintergrund

Nivolumab, einen programmierten Tod 1 (PD-1) Checkpoint-Inhibitor, wurde mit Förderung des Gesamtüberlebens in unkontrollierten Studien im Zusammenhang zuvor behandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom beteiligt sind. Diese randomisierte, Open-Label-Phase-3-Studie im Vergleich nivolumab mit Everolimus bei Patienten mit Nierenzellkarzinom, bei denen eine frühere Behandlung erhalten hatten.

Methoden

Insgesamt 821 Patienten mit fortgeschrittenem klar-Zell-Nierenzellkarzinom, für die sie eine frühere Behandlung mit einem oder zwei Regimen von antiangiogene Therapie erhalten hatten, wurden randomisiert (in einem Verhältnis 1: 1) 3 mg nivolumab pro Kilogramm Körper erhalten Gewicht intravenös alle 2 Wochen oder 10 mg Everolimus-Tablette einmal täglich oral. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die sekundären Endpunkte waren die objektive Ansprechrate und Sicherheit.

Ergebnisse

Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25,0 Monate (95% Konfidenzintervall [CI], 21,8 bis nicht schätzbar) mit nivolumab und 19,6 Monate (95% CI, 17,6-23,1) mit Everolimus. Die Hazard Ratio für den Tod mit nivolumab gegen Everolimus betrug 0,73 (98,5% CI, 0,57-0,93, p = 0,002), die das vorgegebene Kriterium für die Überlegenheit (P≤0.0148) erfüllt. Die objektive Ansprechrate war höher mit nivolumab als mit Everolimus (25% vs. 5%; Odds Ratio 5,98 [95% CI, 3,68-9,72]; Plt; 0,001). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,6 Monate (95% CI, 3,7 bis 5.4) mit nivolumab und 4,4 Monate (95% CI, 3,7 bis 5,5) mit Everolimus (Hazard Ratio 0,88; 95% CI, 0,75-1,03; P = 0.11). Grad 3 oder 4 behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse traten bei 19% der Patienten nivolumab und in 37% der Patienten, die Everolimus zu empfangen; die häufigste Ereignis mit nivolumab war Müdigkeit (in 2% der Patienten), und die häufigste Ereignis mit Everolimus war Anämie (8%).

Schlussfolgerungen

Unter den Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, war das Gesamtüberleben mehr und weniger Grad 3 oder 4 unerwünschte Ereignisse traten mit nivolumab als mit Everolimus. (Gefördert durch Bristol-Myers Squibb;. Checkmate 025 ClinicalTrials.gov Nummer NCT01668784)

Medien in diesem Artikel

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben.

Abbildung 2 Gesamtüberlebenszeit in der Untergruppe Analysen und Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben.

Artikel Tätigkeit

Jedes Jahr werden schätzungsweise 338.000 neue Fälle von Nierenzellkarzinom sind weltweit, 1 und etwa 30% der Patienten mit metastasierten Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose diagnostiziert. 2 Eine Reihe von zielgerichteten Therapien wurden für die Behandlung von fortgeschrittenem oder metastatischem Nierenzellkarzinom zugelassen. Diese Mittel umfassen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) Pathway-Inhibitoren und Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) -Inhibitoren. 3,4 Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom wird empfohlen, nach der Behandlung mit Sorafenib oder Sunitinib ist fehlgeschlagen. 3-6 Obwohl Everolimus und andere Mittel haben, um die therapeutische Landschaft für diese Krankheit verändert, werden diese Behandlungen mit begrenzten Gesamt Überleben nach einer bestimmten Mittel nicht mehr wirksam ist.

Nivolumab ist ein vollständig humaner IgG4 programmierten Tod 1 (PD-1) Immun checkpoint Inhibitor-Antikörper, der selektiv blockiert die Wechselwirkung zwischen PD-1, das auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, und PD-1-Ligand 1 (PD-L1) und 2 ( PD-L2), die auf Immunzellen und Tumorzellen exprimiert werden. Wechselwirkung zwischen PD-1 und PD-L1 oder PD-L2 führt normalerweise zu einer Hemmung der zellulären Immunantwort. 7-9 Frühere Studien haben gezeigt, dass PD-L1-Expression mit einer schlechten Prognose in Nierenzellkarzinom assoziiert ist, vermutlich wegen seiner immunsuppressiven Funktion. 10-12 Es wurde postuliert, dass PD-L1-Expression mit einer verbesserten Gesamtüberlebenszeit als Reaktion verbunden wäre Therapie nivolumab, weil Störungen der PD-1-PD-L1-Signalisierung vermittelt durch nivolumab wiederhergestellt Antitumor-Immunität führt. 13,14

In einer Phase-2-Dosis-Findungsstudie zuvor behandelten Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom beteiligt, wurde nivolumab 18,2-25,5 Monate objektive Reaktionen in 20 bis 22% der Patienten und das Gesamtüberleben bis hin zu produzieren gefunden. Hier 15 berichten wir Ergebnisse aus einer Phase-3-Studie zum Vergleich von nivolumab mit Everolimus in der Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom.

Methoden

Die Patienten

Geeignete Patienten waren 18 Jahre alt oder älter, hatte histologische Bestätigung von fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom mit einer klaren Zellkomponente und messbarer Krankheit nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST-Version 1.1), 16 und hatte eine empfangene oder zwei vorherigen Therapien von antiangiogene Therapie. Weitere Einschlusskriterien waren nicht mehr als insgesamt drei vorherigen Therapien der systemischen Therapie, einschließlich Zytokinen und einer zytotoxischen Chemotherapie Medikamente, und Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der letzten Behandlungsschema und innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme in die Studie. Alle Patienten hatten einen Karnofsky-Index von mindestens 70 zum Zeitpunkt der Studienaufnahme (Karnofsky-Performance-Status Werte reichen von 0 bis 100, wobei höhere Werte ein besseres Funktionieren anzeigt). 17 Key Ausschlusskriterien waren Metastasen in das Zentralnervensystem, eine frühere Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor, oder eine Bedingung, die eine Behandlung mit Glucocorticoiden (äquivalent zu gt; 10 mg Prednison pro Tag).

Studiendesign

Dies war eine randomisierte, Open-Label-Phase-3-Studie von nivolumab im Vergleich mit Everolimus. Randomisierung (in einem Verhältnis 1: 1) wurde mit einer Blockgröße von 4, mit Schichtung erfolgt nach Region (USA oder Kanada, Westeuropa und dem Rest der Welt), Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostischen Risiko Gruppe, und die Anzahl der vorherigen antiangiogene Therapieschemata (ein oder zwei) für fortgeschrittene Karzinom Nierenzell. Die MSKCC prognostischen Risiko basiert auf dem Vorhandensein von Null (günstiges Risiko), ein (mittleres Risiko) oder zwei oder drei (schlechtes Risiko) der folgenden prognostische Faktoren: Anämie, Hyperkalzämie und schlechten Allgemeinzustand. 18

Nivolumab und Everolimus wurden vom Sponsor zur Verfügung gestellt, außer in Fällen, in denen Everolimus als lokales kommerzielles Produkt in bestimmten Ländern beschafft wurde. Nivolumab wurde alle 2 Wochen in einer Dosis von 3 mg pro Kilogramm Körpergewicht als eine 60-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Everolimus wurde oral als tägliche Dosis von 10 mg verabreicht. Dosisänderungen waren nicht für nivolumab erlaubt, sondern wurden für Everolimus gestattet.

Study Aufsichts

Diese Studie wurde von der Institutional Review Board oder eine unabhängige Ethikkommission in jedem Zentrum zugelassen und wurde in Übereinstimmung mit Good Clinical Practice Richtlinien durchgeführt, wie sie in der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung festgelegt. Alle Patienten bereitgestellt informierte Zustimmung geschrieben, die auf den Prinzipien der Deklaration von Helsinki beruhte. Ein Daten und Sicherheitsüberwachungsausschuss überprüft die Wirksamkeit und Sicherheit während der Studie.

Die Studie wurde von den Autoren in Zusammenarbeit mit dem Sponsor (Bristol-Myers Squibb) entworfen. Die Autoren bürgen für die Richtigkeit und Vollständigkeit der gemeldeten Analysen und für die Treue der Studie zu Protokoll. die mit dem vollständigen Text dieses Artikels bei NEJM.org zur Verfügung steht. Die Entwicklung des ersten Entwurfs des Manuskripts wurde vom ersten Autor geführt. Alle Autoren trugen zur Formulierung des Manuskripts und lieferte die endgültige Genehmigung, das Manuskript zur Publikation einzureichen. Medizinisch-Schreibunterlage, vom Sponsor finanziert wird, wurde von PPSI zur Verfügung gestellt.

Endpunkte und Assessments

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, die als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Todes festgelegt wurde. Sekundäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate, progressionsfreies Überleben, den Zusammenhang zwischen der Gesamtüberlebenszeit und die Tumor Expression von PD-L1, und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen. Krankheitsbewertungen wurden mit dem Einsatz der Computertomographie oder Magnetresonanztomographie zu Beginn der Studie durchgeführt, alle 8 Wochen für das erste Jahr und dann alle 12 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder ein Abbruch der Behandlung. Imaging-Daten wurden vom Prüfer bewertet Ansprechen des Tumors zu bewerten (gemäß RECIST-Version 1.1). Patienten wurden erlaubt die Studie Therapie nach einer anfänglichen Krankheitsprogression fortzusetzen, wenn ein klinischer Nutzen als vom Prüfer beurteilt wurde festgestellt, und die Studienmedikation hatte eine akzeptable Nebenwirkungsprofil. Sicherheitsbewertungen wurden bei jedem Klinikbesuch durchgeführt. alle 3 Monate für die Beurteilung der Überlebenszeit und die anschließende Krebstherapie Nach Absetzen der Behandlung wurden die Patienten gefolgt.

Die objektive Ansprechrate (Prüfer beurteilt) wurde als die Anzahl der Patienten mit einer kompletten Remission oder eine Teilantwort durch die Anzahl der Patienten ergibt sich durch Division, die Randomisierung unterzogen. Die beste Gesamtansprechen wurde als Prüfer beurteilt beste Antwort (vollständiges Ansprechen, ein partielles Ansprechen, stabile Erkrankung oder progressive Krankheit) definiert vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder nachfolgende Therapie objektiv dokumentiert, je nachdem, was zuerst eintrat. Das progressionsfreie Überleben wurde als die Zeit von der Randomisierung definiert zum ersten RECIST definierte Tumorprogression oder Tod jeglicher Ursache dokumentiert. Tumor PD-L1 Membranexpression (≥1% vs. lt; 1% und ≥5% vs. lt; 5%) wurde bei einem Zentrallabor in Abschnitten beurteilt, die mindestens 100-Tumorzellen hatten, die ausgewertet werden können und waren positiv für PD-L1-Expression, wie bei Dako PD-L1 immunhistochemische Färbung in Übereinstimmung mit den Anweisungen des Herstellers beurteilt. 19

Unerwünschte Ereignisse wurden für unerwünschte Ereignisse nach dem National Cancer Institute gemeinsame Terminologie Kriterien benotet, Version 4.0. 20 Die Lebensqualität wurde mit dem Einsatz des Functional Assessment of Cancer Therapy Nieren-Symptom-Index-Krankheit-Symptome (FKSI-DRS) Bewertungsalgorithmus bewertet. 21 Der FKSI-DRS Fragebogen besteht aus neun symptomspezifischen Fragen, die Mangel an Energie ansprechen, Schmerzen, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen, Müdigkeit, Dyspnoe, Husten, Fieber und Hämaturie. Die Gesamtwertung reicht von 0 bis 36, mit 36 ​​als die bestmögliche Punktzahl (keine Symptome) und 0 als die denkbar schlechteste Punktzahl (alle schlimmsten Symptome). 21 Weitere Einzelheiten sind in der Ergänzungs Anhang. bei NEJM.org zur Verfügung.

Statistische Analyse

Diese geplante Zwischenanalyse wurde nach 398 der 569 Todesfälle (70%), die für die endgültige Analyse durchgeführt aufgetreten war; die Stoppgrenze wurde auf der Grundlage der Zahl der Todesfälle im Zusammenhang mit der Verwendung eines O’Brien-Fleming-alpha-Ausgaben-Funktion abgeleitet, die 90% Energie bereitgestellt I-Rate von 0,05 Fehler eine Hazard Ratio von 0,76 mit einem Gesamt Typ zu erkennen (zwei -sided). 22 Zwischengesamtüberlebenszeit wurde bei einer 0,0148 nominalen Signifikanzniveau projiziert; wenn die Ergebnisse für das Gesamtüberleben auf diesem Niveau signifikant waren, konnte die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Committee gestoppt und für die Wirksamkeit als positiv erklärt. Die Zwischenanalyse würde dann die endgültige Analyse berücksichtigt werden. Im Juli 2015 wurde die Studie vorzeitig beendet, weil ein von der unabhängigen Data Monitoring Committee durchgeführten Untersuchung hat ergeben, dass die Studie ihren Endpunkt in Bezug auf signifikante Ergebnisse für das Gesamtüberleben kennengelernt hatte.

Alle Patienten, die Randomisierung unterzogen wurden, die in die Wirksamkeitsanalysen; Patienten, die eine oder mehrere Dosen der Studienmedikation erhalten wurden in die Sicherheitsanalysen einbezogen. Gesamt-Überleben, das progressionsfreie Überleben und die Dauer der Reaktion wurden bei der Verwendung von Kaplan-Meier-Methoden geschätzt. 16 Mediane und entspricht 95% Konfidenzintervall wurden 23 mit Brookmeyer und Crowley Methoden bestimmt; 95% Konfidenzintervalle wurden mittels einer log-log-Transformation ausgebildet ist. Eine geschichtete Log-Rank-Test wurde durchgeführt, die nivolumab Gruppe mit dem Everolimus-Gruppe in Bezug auf das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben zu vergleichen. Wir erhielten eine geschichtete Hazard Ratio und Konfidenzintervall für nivolumab gegen Everolimus durch eine geschichtete Cox-Modell mit der Gruppenvariable als eine einzige Kovariate passt. Der Unterschied in den Ansprechraten zwischen der nivolumab Gruppe und der Everolimus-Gruppe zusammen mit dem zweiseitigen 95% Konfidenzintervall wurden mit dem Cochran-Mantel-Haenszel Methode der Gewichtung, mit der Einstellung für die Stratifizierungsfaktoren geschätzt. 24 Das Überleben wurde zwischen den Behandlungsgruppen mit der Verwendung der Zwischenanalyse Überwachungsfunktion von Ost-Software, Version 5.4 (Cytel) verglichen, die auf der Lan-Demets Fehler-Ausgaben-Funktion Ansatz basiert, mit einem O’Brien-Fleming stoppen Grenze verwendet, um die Nullhypothese verworfen (dh, dass es keinen Unterschied in der Behandlung ist), während ein zweiseitiges Gesamt alpha-Niveau von 0,05 zu halten. 22 Wenn Überlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt wurde gezeigt, wurde ein hierarchisches statistischen Testverfahren für die objektive Ansprechrate (geschätzt zusammen mit der exakten 95% Konfidenzintervall mit dem Einsatz des Clopper-Pearson-Methode 25) und das progressionsfreie gefolgt Überleben bei einem alpha-Wert von 0,05. Für Quality-of-Life-Einschätzungen wurden deskriptiven Statistiken verwendet, um Abschlussraten und Veränderungen in der Lebensqualität zu beurteilen. Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests wurden verwendet, um die Unterschiede zwischen den Gruppen in der mittleren Änderung der Quality-of-Life-Scores von der Basislinie zu bewerten.

Ergebnisse

Die Patienten

Von Oktober 2012 bis März 2014 wurden insgesamt 821 Patienten wurden zu einer Behandlungsgruppe bei 146 Standorten in 24 Ländern in Nordamerika, Europa, Australien, Südamerika und Asien zufällig zugewiesen; 803 der 821 Patienten, die Randomisierung unterzogen wurden behandelt — 406 in der nivolumab Gruppe und 397 in der Everolimus-Gruppe. Bei der Daten Cutoff (Juni 2015), 67 der 406 Patienten (17%) in der nivolumab Gruppe und 28 der 397 Patienten (7%) in der Everolimus-Gruppe eine Fortsetzung der Behandlung zu erhalten (Abb. S1 in Ergänzender Anhang). Die minimale Nachbeobachtungszeit betrug 14 Monate. Der primäre Grund für den Abbruch der Behandlung war Krankheitsprogression (285 von 406 Patienten [70%] in der nivolumab Gruppe und 273 von 397 Patienten [69%] in der Everolimus-Gruppe) (Abb. S1 in Ergänzender Anhang). Die demographischen und klinischen Merkmale der Patienten waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen; die Mehrheit der Patienten (72%) hatten eine vorherige Therapie mit anti-angiogene Therapie für fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom erhalten (Tabelle 1 Tabelle 1 Basis demographischen und klinischen Merkmale der Patienten, die Randomisierung Unterzog.).

Wirksamkeit

Gesamtüberlebenszeit

Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25,0 Monate (95% Konfidenzintervall [CI], 21,8 bis nicht schätzbar) in der nivolumab Gruppe und 19,6 Monate (95% CI, 17,6-23,1) in der Everolimus-Gruppe (Abbildung 1 Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben.). Der Tod trat in 183 der 410 Patienten (45%) zufällig nivolumab zugewiesen erhalten und in 215 der 411 Patienten (52%) zufällig Everolimus zugewiesen erhalten. Die Hazard Ratio für den Tod (aus irgendeinem Grund) mit nivolumab gegen Everolimus betrug 0,73 (98,5% CI, 0,57-0,93, p = 0,002), die das vorgegebene Kriterium für die Überlegenheit erfüllt. Die Gesamtüberlebensvorteil mit nivolumab wurde über vordefinierte Subgruppen beobachtet, einschließlich Untergruppen definiert nach Regionen, MSKCC prognostischen Score und die Anzahl der vorherigen Therapien von antiangiogene Therapie (2A Abbildung 2 Gesamtüberlebenszeit in der Untergruppe Analysen und Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben. ). Die Heterogenität der Behandlungseffekt innerhalb jeder Untergruppe in 2A gezeigt wurde unter Verwendung eines Interaktionstest in einem Cox-Modell Proportional-Gefahren im Zusammenhang mit der Behandlung getestet, Untergruppe und Behandlung-by-Untergruppe Interaktion als Kovariaten. Keiner der Interaktionsbedingungen waren auf dem Niveau 0,05 signifikant.

Tumoransprechen und das progressionsfreie Überleben

Die objektive Ansprechrate war höher mit nivolumab als mit Everolimus (25% vs. 5%; Odds Ratio 5,98; 95% CI, 3,68-9,72; Plt; 0,001) (Tabelle S1 in den Ergänzungs Anhang). Partielle Reaktionen wurden bei 99 Patienten (24%) in der nivolumab Gruppe und bei 20 Patienten (5%) in der Everolimus-Gruppe beobachtet. in der Everolimus-Gruppe; vollständige Antworten wurden bei 4 Patienten (1%) in der nivolumab Gruppe und bei 2 Patienten (1% lt) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3,5 Monate (Bereich: 1,4-24,8) unter den 103 Patienten mit einer Antwort in der nivolumab Gruppe und 3,7 Monate (Bereich 1,5 bis 11.2) unter den 22 Patienten mit einer Antwort in der Everolimus-Gruppe; die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12,0 Monate (Bereich: 0 bis 27,6) mit nivolumab und 12,0 Monaten (Bereich 0 bis 22.2) mit Everolimus (Tabelle S1 in den Ergänzungs Anhang). Unter den Patienten mit einem Ansprechen auf die Behandlung, 49 Patienten (48%) in der nivolumab Gruppe und 10 (45%) in der Everolimus-Gruppe hatte eine laufende Reaktion; 32 Patienten (31%) in der Gruppe nivolumab und 6 (27%) in der Everolimus Gruppe hatte eine kontinuierliche Reaktion für 12 Monate oder länger (Fig. S2 in Ergänzungs Anhang).

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,6 Monate (95% CI, 3,7 bis 5.4) in der nivolumab Gruppe und 4,4 Monate (95% CI, 3,7 bis 5,5), in der Everolimus-Gruppe (Hazard Ratio 0,88; 95% CI, 0,75 bis 1,03; P = 0,11) (2B). Um die scheinbare verzögerte Trennung der Kurven erkunden, führten wir eine Ad-hoc-Sensitivitätsanalyse für das progressionsfreie Überleben bei Patienten, die nicht den Krankheitsverlauf hatten oder starben nach 6 Monaten (145 Patienten [35%] in der nivolumab Gruppe und 129 Patienten [ 31%] in der Everolimus-Gruppe). Die Analyse dieser Untergruppe von Patienten ergab eine mittlere progressionsfreie Überleben von 15,6 Monate (95% CI, 11,8-19,6) in der nivolumab Gruppe und 11,7 Monate (95% CI, 10,9-14,7) in der Everolimus-Gruppe (Hazard Ratio, 0,64; 95% CI, 0,47 bis 0,88).

PD-L1 Expression

Von den 821 Patienten, die Randomisierung unterzogen, 756 (92%) hatten quantifizierbare Tumor PD-L1-Expression in Vorbehandlungsproben: 370 der 410 Patienten (90%) in der nivolumab Gruppe und 386 der 411 Patienten (94%) in der Everolimus Gruppe (Tabelle 1). Insgesamt 181 der 756 Patienten (24%) mit quantifizierbaren PD-L1-Expression hatte 1% oder mehr PD-L1-Expression und 575 (76%) hatten weniger als 1% PD-L1-Expression (Tabelle 1). Unter den Patienten mit 1% oder mehr PD-L1-Expression, die mediane Überlebenszeit 21,8 Monate war (95% CI, 16,5-28,1) in der nivolumab Gruppe und 18,8 Monate (95% CI, 11,9-19,9) in der Everolimus-Gruppe (Hazard Verhältnis, 0,79, 95% CI, 0,53-1,17) (3A Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben, nach Programmed Sterben 1 Ligand (PD-L1) Expressionslevel).. Unter den Patienten mit weniger als 1% PD-L1-Expression, die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 27,4 Monate (95% CI, 21,4 bis nicht schätzbar) in der nivolumab Gruppe und 21,2 Monate (95% CI, 17,7-26,2) in der Everolimus-Gruppe ( Hazard Ratio 0,77; 95% CI, 0,60-0,97) (3B). Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit 5% oder mehr PD-L1-Expression beobachtet, wie bei Patienten, verglichen mit weniger als 5% PD-L1-Expression, obwohl die Interpretation dieser Daten durch die kleine Anzahl von Patienten mit 5% oder mehr Ausdruck begrenzt ist (Abb. S3 in Ergänzender Anhang).

Die Behandlung Verwaltung und Sicherheit

Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate (Bereich: lt; 0,1-29,6) mit nivolumab und 3,7 Monate (Bereich: 0,2-25,7) mit Everolimus. Insgesamt 207 der 406 Patienten mit nivolumab behandelt (51%) hatten Verzögerungen Dosis und 262 der 397 Patienten mit Everolimus behandelt (66%) hatten Verzögerungen Dosis (einschließlich Unterbrechungen). Insgesamt 102 der 397 Patienten in der Everolimus-Gruppe (26%) hatten mindestens eine Dosisreduktion; Dosisreduktionen wurden nicht mit nivolumab erlaubt.

Behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade trat bei 319 der 406 Patienten (79%) mit nivolumab behandelt und in 349 der 397 Patienten (88%) behandelt mit Everolimus (Tabelle 2 Tabelle 2 behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse in 10% Berichtet oder mehr der behandelten Patienten in beiden Gruppen.). Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die nivolumab waren Müdigkeit (134 Patienten, 33%), Übelkeit (57 Patienten, 14%), und Pruritus (57 Patienten, 14%); bei Patienten, die Everolimus erhielten, waren die häufigsten Ereignisse Müdigkeit (134 Patienten, 34%), Stomatitis (117 Patienten, 29%) und Anämie (94 Patienten, 24%). Grad 3 oder 4 behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse traten bei 76 der 406 Patienten (19%) mit nivolumab behandelt und in 145 der 397 Patienten (37%) mit Everolimus behandelt; die häufigste Grad 3 oder Grad 4 Veranstaltung war Müdigkeit (10 Patienten, 2%) mit nivolumab und Anämie (31 Patienten, 8%) mit Everolimus.

Behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse Abbruch der Behandlung führten, traten bei 31 der 406 Patienten (8%) behandelt mit nivolumab und in 52 der 397 Patienten (13%) mit Everolimus behandelt. Keine Todesfälle von Studienmedikation toxischen Wirkungen wurden in der nivolumab Gruppe berichtet, und zwei Todesfälle wurden in der Everolimus-Gruppe (eine von septischem Schock und ein von einer akuten Darm Ischämie) berichtet. Insgesamt 179 der 406 Patienten (44%), die nivolumab und 183 der 397 Patienten erhielten (46%), die erhielt Everolimus erhielten eine Behandlung über den anfänglichen RECIST-Version 1.1 definierten Progression, weil, wie vom Prüfer beurteilt, weiter sie sich ableiten klinische Nutzen aus der Behandlung.

Lebensqualität

Der FKSI-DRS Fragebogen Abschlussquote lag bei 80% oder höher während des ersten Jahres der Studie (Tabelle S2 in Ergänzungs Anhang). Der Median FKSI-DRS Quality-of-Life-Score war 31,0 in beiden Behandlungsgruppen zu Beginn der Studie. Die mittlere Veränderung vom Ausgangswert in der FKSI-DRS-Score in der nivolumab Gruppe erhöhte sich im Laufe der Zeit und unterschied sich deutlich von den Median Veränderungen in der Everolimus-Gruppe bei jeder Auswertung durch Woche 104 (PLT; 0,05) (Tabelle S2 in Ergänzungs Anhang).

Die anschließende Therapie

Unter den 821 Patienten, die Randomisierung unterzogen, 227 der 410 Patienten (55%) in der nivolumab Gruppe und 260 der 411 Patienten (63%) in der Everolimus-Gruppe erhielten nachfolgende systemische Therapie. Die häufigsten therapeutischen Mitteln verwendet nach der Behandlung mit nivolumab waren Everolimus (105 Patienten, 26%), axitinib (99 Patienten, 24%), und pazopanib (37 Patienten, 9%); Die häufigsten nach der Behandlung verwendeten Mittel mit Everolimus waren axitinib (149 Patienten, 36%), pazopanib (64 Patienten, 16%) und Sorafenib (38 Patienten, 9%). Anti-PD-1-Therapie wurde als Folgetherapie bis 7 Patienten in der Everolimus-Gruppe gegeben.

Diskussion

Diese Phase 3 randomisierte Studie zeigte, dass Patienten mit fortgeschrittenem Karzinom Nierenzell die vorherige antiangiogene Behandlung hatte ein längeres Überleben mit nivolumab Behandlung als mit Everolimus Behandlung erhalten hatten. Die Trennung der Gesamtüberlebenskurven traten früh in der Studie, und das mittlere Gesamtüberlebenszeit betrug 5,4 Monate länger mit nivolumab als mit Everolimus (25,0 Monate vs. 19,6 Monate), ein Unterschied, der die vorgegebene Grenze für Bedeutung zum Zeitpunkt der gekreuzten Zwischenanalyse.

Diese Studie zeigte auch eine höhere Anzahl von objektive Reaktionen mit nivolumab als mit Everolimus, von denen viele haltbar waren. Das mediane progressionsfreie Überleben war ähnlich in den beiden Behandlungsgruppen und stand im Einklang mit der in einer unkontrollierten Studie Studien mit Patienten, die zuvor antiangiogene Therapie erhalten hatten. 15 Darüber hinaus sind die Ergebnisse eines Vergleichs des progressionsfreien Überleben zwischen der nivolumab Gruppe und der Everolimus-Gruppe legen nahe, dass das progressionsfreie Überleben ist kein Ersatz für das Gesamtüberleben in dieser Studie war. Die späte Trennung der progressionsfreien Überlebenskurven vorgeschlagen, eine mögliche verzögerte Nutzen in das progressionsfreie Überleben mit nivolumab. Diese verzögerte Nutzen wurde in der Folge in einer Sensitivitätsanalyse quantifiziert, die Patienten, die nicht den Krankheitsverlauf hatten oder starben nach 6 Monaten; das mediane progressionsfreie Überleben war mit nivolumab länger als mit Everolimus in dieser Untergruppe von Patienten. Diese Patienten trugen wahrscheinlich zur Gesamtüberlebensvorteil, der mit nivolumab in dieser Studie beobachtet wurde.

Wir haben beobachtet, konsequent verlängertes Überleben mit nivolumab, wie mit Everolimus verglichen, unabhängig von der MSKCC prognostischen Score, Anzahl früherer antiangiogene Therapien oder in der Region. Ein Vorteil wurde mit nivolumab beobachtet unabhängig von PD-L1-Expression. Nivolumab wurde berichtet, mit pharmakodynamische Veränderungen in Blut und Tumor-Marker assoziiert ist, der mit PD-1 Hemmung konsistent sind. 12 Unsere Daten bestätigen frühere Studien, die gezeigt haben, daß höhere Niveaus der PD-L1-Expression mit schlechteren Überleben in Nierenzellkarzinom assoziiert sind, 10,11 aber sie nicht PD-L1 als Marker der Behandlungsvorteil in renal-cell carcinoma unterstützen . Die Beziehung zwischen PD-L1-Expression und die Ergebnisse nach der Behandlung mit nivolumab scheint auf Tumorart und histologische Klasse abhängen. Ein Zusammenhang zwischen PD-L1-Expression und bessere Ergebnisse mit nivolumab Behandlung wurde bei metastasierendem Melanom und nur einige Arten von Lungenkrebs beobachtet. 26-28

Nivolumab hatte das Sicherheitsprofil stimmt mit der in anderen Studien dieser Droge gesehen. 13-15 Grad 3 oder 4 behandlungsbezogenen unerwünschten Ereignisse waren weniger häufig mit nivolumab, als mit Everolimus und behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse zu einem Abbruch führen traten bei weniger Patienten in der nivolumab Gruppe ist als in der Everolimus-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Behandlungen in der Häufigkeit bestimmter Nebenwirkungen waren von Wirkstoffklasse reflektierend. Die mittlere Veränderung vom Ausgangswert in der FKSI-DRS-Score vorgeschlagen, eine bedeutende und konsequente Verbesserung der Lebensqualität über die 2-Jahres-Studie Zeitraum, während nivolumab Behandlung.

Es hat seit 2005 erhebliche Fortschritte bei der Behandlung von Nierenzellkarzinom war, mit fünf VEGF-Pathway-Inhibitoren (Sorafenib, Sunitinib, Bevacizumab, Pazopanib und axitinib) und zwei mTOR-Inhibitoren (Everolimus und Temsirolimus) zeigt Nutzen in pivotalen Phase-3-Studien , die der behördlichen Genehmigung geführt. Vor dieser Zeit, selten aber gelegentlich langjährige Antworten wurden mit Cytokinen beobachtet, einschließlich hoher Dosen von Interleukin-2. 29 Mit einer Ausnahme 30 Nutzen mit zugelassenen zielgerichteten Medikamenten hat in der Phase-3-Studien etabliert, die eine Verbesserung des progressionsfreien Überleben zeigten, aber nicht in das Gesamtüberleben mit diesen Medikamenten, die als mit Standard-Behandlung verglichen, die Interferon alfa enthalten, Placebo oder eine antiangiogene Medikament zugelassen. 3 Bei den Patienten in der Phase-3-AXIS-Studie, die zuvor wurde kein Vorteil im Gesamtüberleben behandelt worden waren, mit Sunitinib, mit axitinib nachgewiesen, wie mit Sorafenib (mediane Überlebenszeit 15,2 Monate 16,5 Monate, jeweils) verglichen. 31 Darüber hinaus ist eine Phase-3-Studie von Cabozantinib, ein Prüfpräparat VEGF-Pathway-Inhibitor, zeigte längere progressionsfreie Überleben mit Cabozantinib als bei Standard-Everolimus-Therapie bei der Behandlung von Patienten mit zuvor Nierenzellkarzinom behandelt. 32 Die mediane Gesamtüberlebenszeit von 25,0 Monaten mit dem Immun Checkpoint-Inhibitor nivolumab und ein längeres Überleben mit nivolumab als mit Everolimus liefern Hinweise für einen Nutzen bei Patienten, die bereits Behandlung durchlaufen haben und Nierenzellkarzinom fortgeschritten.

Präsentiert teilweise an der European Cancer Congress, Wien, Österreich, 25-29 September 2015.

Unterstützt von Bristol-Myers Squibb.

Offenlegung Formen von den Autoren zur Verfügung gestellt sind mit dem vollständigen Text dieses Artikels bei NEJM.org.

Dr. Motzer berichtet Beratungskosten von Pfizer, Novartis erhält und Eisai und gewähren Unterstützung durch seine Institution von Pfizer, Novartis, Genentech, Glaxosmithkline, Exelixis und Eisai; Dr. Escudier, empfängt Honorare von Bayer, Pfizer, Novartis und Glaxosmithkline; Dr. George, Gebühren für die Beratung und dient auf Beiräten von Bristol-Myers Squibb, Novartis, Bayer, Sanofi-Aventis, Astellas, Xcenda empfangen und Onclive und gewähren Unterstützung von Bristol-Myers Squibb, Novartis, Bayer, Pfizer, Acceleron , Merck, und Agensys; Dr. Hammers, Empfang Zuschuss Unterstützung von Pfizer, Newlink Genetics, Glaxosmithkline und SFJ Pharmaceuticals; Dr. Tykodi, Gebühren für die Über Beiräten von Prometheus, Beratungskosten von Amgen, und gewähren Unterstützung durch seine Institution von Prometheus, Argos Therapeutics, immatics biotechnologies, Novartis und Exelixis zu empfangen; Dr. Procopio, Gebühren für die Über Beiräten von Janssen und Novartis, Vortragshonorare von Astellas und Pfizer und die Gewährung von Unterstützung von Bayer zu empfangen; Dr. Plimack, Gebühren für die Über Beiräten von Merck, Dendreon, Glaxosmithkline, Pfizer, Astellas, Novartis und Genentech und die Gewährung von Unterstützung von Astrazeneca, Eli Lilly, Merck, Dendreon, Glaxosmithkline, Acceleron und Pfizer zu empfangen; Dr. Choueiri, Gebühren für die Beratung und für die Über Beiräten von Glaxosmithkline, Novartis, Pfizer, Merck, Astrazeneca, Bayer, und Prometheus, und gewähren Unterstützung durch seine Institution von Bristol-Myers Squibb, Glaxosmithkline, Novartis, Exelixis, Pfizer empfängt, Merck, Roche, Astrazeneca, TRACON Pharmaceuticals, und Peloton; Dr. Gurney Gebühren für die Über Beiräten von Novartis, Bayer, Sanofi-Aventis, Astellas, und Pfizer zu empfangen; Dr. Donskov, Empfang Zuschüsse von Novartis, Pfizer und Glaxosmithkline; Dr. Bono, empfängt Honorare von Glaxosmithkline, Pfizer und Orion; Dr. Wagstaff, Gebühren für die Über Beiräten, bezahlt seine Institution, von Bristol-Myers Squibb, Novartis, Glaxosmithkline, Roche und Amgen zu empfangen; Dr. Tomita, Gebühren für die Über Beiräten von ONO Pharmaceuticals und Pfizer sowie Honorare und Zuschüsse von ONO Pharmaceuticals, Novartis und Pfizer zu empfangen; Dr. Gauler, Gebühren für die Beratung und dient auf Beiräten von Boehringer Ingelheim, Merck Serono, Novartis, Pfizer, Glaxosmithkline, Merck Sharp Empfang & Dohme, Bayer Healthcare, Roche, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, und Janssen-Cilag, Honorare von Boehringer Ingelheim, Merck Serono, Novartis, Pfizer, Glaxosmithkline, Bayer, Roche, Eli Lilly, Janssen-Cilag und Sanofi-Aventis, Reise Unterstützung von Boehringer Ingelheim, Merck Serono, Pfizer, Roche und Eli Lilly und besitzen Lager in Bayer; Dr. Schutz, Gebühren für die Über Beiräten von Pfizer, Glaxosmithkline und Novartis sowie Vortragshonorare von Glaxosmithkline zu empfangen; Dr. Kollmannsberger, Gebühren für die Über Beiräten von Pfizer, Novartis, Sanofi-Aventis, Bayer, und Seattle Genetics und Vortragshonorare von Pfizer und Novartis zu empfangen; Dr. Ravaud, Empfang Vortragshonorare von Merck Sharp & Dohme; Dr. Simon, Dr. Xu und Dr. Waxman sind Mitarbeiter und halten Sie Lager in Bristol-Myers Squibb; und Dr. Sharma berichtet Beratungskosten von Jounce Therapeutics empfängt, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Glaxosmithkline und Astrazeneca / MedImmune; er ist auch Gründer und hält Lager in Jounce Therapeutics. Kein anderer potenzieller Interessenkonflikt relevant zu diesem Artikel berichtet.

Dieser Artikel wurde am 25. September veröffentlicht, 2015 und aktualisiert am 14. Januar 2016 bei NEJM.org.

Wir danken den Patienten und ihren Familien, sowie die Forschungskollegen und klinischen Teams für die Herstellung der Studie möglich; Jennifer McCarthy für die Checkmate 025-Studie als Protokoll-Manager dient; Justin Doan für die Beteiligung mit Quality-of-Life-Analysen und Interpretation; und das Personal an der Dako, für die gemeinsame Entwicklung des automatisierten PD-L1 immunhistochemischen Assays. Frühere Versionen des Manuskripts wurden mit medizinisch-Schreiben und redaktionelle Unterstützung zur Verfügung gestellt, die durch Jennifer Granit und Maria Soushko von PPSI (ein PAREXEL Unternehmen), mit der Finanzierung von Bristol-Myers Squibb.

Informationen zur Quelle

Von Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York (R.J.M.) und Roswell Park Cancer Institute, Buffalo (S. G.) — beide in New York; Institut Gustave Roussy, Villejuif (B. E.) und Bordeaux University Hospital, Hôpital Saint André, Bordeaux (A. R.) — beide in Frankreich; Beth Israel Deaconess Medical Center (D.F.M.) und Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Womens Hospital und der Harvard Medical School (T.K.C.) — alles in Boston; Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore (H.J.H.); Stanford Cancer Institute, Stanford, CA (S. S.); University of Washington und Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle (S.S.T.); Vanderbilt University Medical Center, Nashville (J.A.S.); Fondazione Istituto Nazionale Tumori, Mailand (G. P.); Fox Chase Cancer Center, Philadelphia (E.R.P.); Hospital Universitario 12 De Octubre, Madrid (D. C.); Westmead Hospital und der Macquarie University, Sydney (H. G.); Aarhus University Hospital, Aarhus, Dänemark (F. D.); Helsinki University Central Hospital und University of Helsinki, Helsinki (P. B.); South West Wales Cancer Institute und Swansea University College of Medicine, Swansea (J. W.) und Royal Marsden Hospital, London (J. L.) — beide im Vereinigten Königreich; Universitätsklinikum Essen der Universität Duisburg-Essen, Deutschland (T.C.G.); Chiba Cancer Center, Chiba (T.U.) und Niigata University, Niigata (Y.T.) — beide in Japan; Krankenhaus Sao Jose, Beneficencia Portuguesa de São Paulo, São Paulo (F.A.S.); British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Kanada (C. K.); Bristol-Myers Squibb, Lawrenceville (J.S.S. I.M.W.) und Hopewell (L.-A.X.) — beide in New Jersey; und M. D. Anderson Cancer Center der University of Texas, Houston (P. S.).

Adresse Nachdruck Anfragen an Dr. Motzer am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Memorial Hospital, 1275 Yorker Ave. New York, NY 10021, oder motzerr@mskcc.org; oder Dr. Sharma bei M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd. Houston, TX 77030, oder bei padsharma@mdanderson.org.

Eine vollständige Liste der Ermittler in der Checkmate 025 Studie ist in der Ergänzungs Anhang. erhältlich bei NEJM.org

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